(■■■■■)(■■■■■)臨床薬学部門概日時計の分子機構に基づいた病態の時刻変動の解析と創薬・医療への応用健常時■■■■■■■■■ff■■光光神経伝達物質ホルモン分泌病態時■■■■■ff■■神経伝達物質ホルモン分泌治療標的分子の探索薬物の至適投薬時刻の設定創薬研究時間薬物療法Glocal Healthcare1. 体内時計の分子機構に基づいた時間腫瘍免疫療法の構築 疾患の症状や発症には概日性の変動を示すものがあることが知られています。例えば高血圧、狭心症、端息などの疾患は、それらの症状がー日の中の特定の時間帯に悪化します。この様な病態に認められる24時間周期の変動は、主に概日時計を構成する「時計遺伝子」によって引き起こされます。 一方、腫瘍は不均一な細胞集団によって形成され、線維芽細胞、上皮細胞、免疫担当細胞などが微小環境を構成しています。それら細胞は腫瘍の増殖や抗がん剤耐性などにも深く関わっていますが、がん細胞には免疫担当細胞からの攻撃を回避する仕組みが存在します。がん細胞はPD-L1と呼ばれる免疫チェックポイント分子を発現し、この分子が免疫担当細胞上のPD-1に結合すると免疫担当細胞の攻撃性は減弱します。そのため、PD-L1とPD-1の結合を阻害する薬剤（免疫チェックポイント阻害薬）は、腫瘍内の免疫担当細胞を活性化させることで抗腫瘍効果を発揮します。当研究室ではこれら腫瘍免疫担当細胞の機能が概日リズムを示す点に着目し、免疫チェックポイント阻害薬などの腫瘍免疫活性化薬が最も効果を発揮できる投薬タイミング（時間腫瘍免疫療法）について検討を行っています。2. 概日時計の分子機構に基づいた慢性疼痛の病態解析と治療標的分子の探索3. 薬物動態および薬効制御因子の概日リズム制御機構のスケールアップ13 グローカルヘルスケア分野では、生体機能の24時間周期のリズムを制御する「概日時計」のメカニズムを理解・活用して、医療応用することを目指した研究に取り組んでいます。現在は、腫瘍免疫・慢性疼痛・薬物体内動態に認められる概日リズムのメカニズム解明を通じて、効率的な薬物投与設計の構築と新規治療標的分子の探索を行っています。ヘルペスウイルス感染、糖尿病による末梢神経障害、がん細胞の神経への浸潤などによって引き起こされる「痛み」も一日の中の特定の時間帯に悪化することが知られていますが、そのメカニズムは明らかになっていません。当研究室では、概日時計によって痛みに24時間周期の変動が生じる仕組みを明らかにするアプローチから新しい治療標的分子の探索を行っています。また、「疼痛・炎症」を特定の時間帯に悪化させる分子をターゲットにした医薬品開発に向け、化合物ライブラリーなどを活用した創薬研究も実施しています。 一般に、薬の効果は作用部位における「薬物に対する感受性」とその部位における「薬物の濃度」によって規定されます。さらに、病巣部位への薬の移行は吸収・分布・代謝・排泄の各過程によって変動します。薬物の体内での挙動(薬物動態)は服用する時刻によっても変化し、病巣部位への薬の移行量にも影響を及ぼします。当研究室では、概日時計機構を再構築したヒト由来の培養細胞を用いて薬物動態の制御に関わる代謝酵素やトランスポーターの概日リズム制御機構を解析しています。また、得られた結果をもとに、ヒトにおける至適投薬タイミングを設定する方法論の構築を目指しています。教 授 小柳 悟［博士（薬学）］Professor Satoru Koyanagi, Ph. D.助 教 鶴田 朗人［博士（薬学）］Research Associate Akito Tsuruta, Ph.D.分野連絡先分野連絡先[Research] A variety of pathological conditions exhibit profound day-night changes in the symptom intensity with a large portion exacerbating and occurrence of grave events. Recent developments in our understanding of circadian biology and the availability of tools to characterize the molecular clock indicate that the choosing appropriate dosing time have consequences for the efficacy and safety of new and existing therapeutic drugs. Progression of this research field also suggests that many pathological conditions are under the control of the circadian clock. These notions reveal opportunities for new therapeutic strategies. Now novel therapeutic approaches are facilitated by development of chemical probes and synthetic ligands targeted to an increasing number of the key proteins that causing circadian exacerbation of pathological events. 【代表論文】1. Omata Y, Okawa M, Haraguchi M, Tsuruta A, Matsunaga N, Koyanagi S, Ohdo S; RNA editing enzyme ADAR1 controls miR-381-3p-mediated expression of multidrug resistance protein MRP4 via regulation of circRNA in human renal cells. J Biol Chem 298:102184, 2022. 2. Tsuruta A, Shiiba Y, Matsunaga N, Fujimoto M, Yoshida Y, Koyanagi S, Ohdo S; Diurnal expression of pd-1 on tumor-associated macrophages underlies the dosing time-dependent antitumor eff ects of the pd-1/pd-l1 inhibitor bms-1 in b16/bl6 melanoma-bearing mice. Mol Cancer Res 20:972-982, 2022.3. Yoshida Y, Matsunaga N, Nakao T, Hamamura K, Kondo H, Ide T, Tsutsui H, Tsuruta A, Kurogi M, Nakaya M, Kurose H, Koyanagi S, Ohdo S; Alteration of circadian machinery in monocytes underlies chronic kidney disease-associated cardiac inflammation and fibrosis. Nature Commun 12:2783, 2021.4. Omata Y, Yamauchi T, Tsuruta A, Matsunaga N, Koyanagi S, Ohdo S; RNA editing enzyme ADAR1 governs the circadian expression of P-glycoprotein in human renal cells by regulating alternative splicing of the ABCB1 gene. J Biol Chem 296:100601, 2021. 5. Yasukochi S, Kusunose N, Matsunaga N, Koyanagi S, Ohdo S; Sulfasalazine alleviates neuropathic pain hypersensitivity in mice through inhibition of SGK-1 in the spinal cord. Biochem Pharmacol 185:114411, 2021.小柳 悟（Satoru Koyanagi）小柳 悟（Satoru Koyanagi）TEL ：092-642-6611FAX ：092-642-6613E-mail：koyanagi@phar.kyushu-u.ac.jp教 授 小柳 悟Prof. Koyanagi助 教 鶴田 朗人Research Associate Tsuruta疼痛がん免疫薬物動態グローカルヘルスケア分野
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