臨床薬学部門E7,KRAS G12VHPV E7、活性化Ras及びGRWD1を導入された正常線維芽細胞はがん化して軟寒天培地中で大きなコロニーを形成するHA-GRWD1,E7,KRAS G12VCellular Biochemistry１. 染色体DNA複製開始の細胞周期制御の分子機構解明： 遺伝情報の本体である染色体DNAは生命の本質である。DNAを正確に複製するために、極めて精巧なメカニズムを細胞は持っている。その精緻な分子機構の全容解明を、ORC、CDC6、Cdt1、MCM等の分子に焦点を当て行っている。これら精緻なメカニズムの破綻は発がんにつながる。実際に、Cdt1と関連する因子GRWD1が、新たながん遺伝子であることを最近発見した。2. 複製ストレス応答分子機構の解明：我々の染色体は常に種々のストレスに曝されており、その解決が適切に行われないと染色体異常が誘発される。染色体ストレス応答において中心的なのがATM及びATRリン酸化酵素である。特に複製ストレス応答においては、ATRが重要であることが知られている。しかしその制御メカニズムの詳細は未だ明らかでない。最新の我々の解析から、ファンコニ貧血原因因子の一つであるSLX4が、いくつかの複製ストレス初期応答において重要であることが明らかとなってきた。その分子メカニズムの全貌解明を目指している。３. クロマチン制御と複製開始制御／複製ストレス応答制御の連携の解明：DNAはヒストン分子に巻き取られることでコンパクトに収納されている（クロマチンという）。しかし、各種のDNA反応が起きる際には、このクロマチン構造は種々の巧妙な制御を受ける。その制御メカニズムの解明を、特に複製開始時と複製ストレス応答時に主眼を置いて行っている。４. MCM8-9阻害剤探索による新規抗がん剤開発：我々の研究グループは、DNA修復関連ヘリカーゼMCM8-9の抑制が、がん細胞選択的にプラチナ製剤／PARP阻害剤感受性を上昇させることを発見した。そこで、MCM8-9阻害剤の探索による有効な新規抗がん剤開発に取組んでいる。21 当分野では、DNA複製・テロメア・チェックポイント・クロマチンなどの染色体機能制御の分子機構解明、その脱制御の染色体不安定性の誘導と発がんへの関与の研究、さらにはそれら制御機構の正常細胞とがん細胞の差異に着眼した分子標的抗がん剤の開発、という3つの研究テーマを中心に最先端の研究を行っています。教 授 藤田 雅俊［医学博士］Professor Masatoshi Fujita, M.D., Ph.D.助 教 勝木 陽子［博士（医学）］Assistant Professor Yoko Katsuki, Ph.D.助 教 白石 都［博士（農学）］Assistant Professor Miyako Shiraishi, Ph.D.助 教 野口 泰徳［博士（薬学）］Assistant Professor Yasunori Noguchi, Ph. D.[Research]We have been clarifying molecular mechanisms of chromosomal DNA regulations, deregulation of which would lead to chromosomal instability and eventually cancer. Now, we have been especially focusing on: 1. Functions and cell cycle regulations of DNA replication initiation proteins, 2. Ishimoto R, Tsuzuki Y, Matsumura T, Kurashige S, Enokitani K, Narimatsu K, Higa M, Sugimoto N, Yoshida K, Fujita M. SLX4-XPF mediates DNA damage responses to replication stress induced by DNA-protein interactions. J. Cell Biol. 220: e202003148, 2021. (Featured in “Cancer Cell Biology 2021”)3. Morii I, Iwabuchi Y, Mori S, Suekuni M, Natsume T, Yoshida K, Sugimoto N, Kanemaki MT, Fujita M. Inhibiting the MCM8-9 complex selectively sensitizes cancer cells to cisplatin and olaparib. Cancer Sci. 110: 1044-1053, 2019. (Selected for “Issue Highlights” and “Cover Page”)4. Sugimoto N, Maehara K, Yoshida K, Ohkawa Y, Fujita M. Genome-wide analysis of spatiotemporal regulation of fi ring and dormant replication origins in human cells. Nucleic Acids Res. 46: 6683-6696, 2018.5. Kayama K, Watanabe S, Takafuji T, Tsuji T, Hironaka K, Matsumoto M, Nakayama KI, Enari M, Kohno T, Shiraishi K, Kiyono T, Yoshida K, Sugimoto N, Fujita M. GRWD1 negatively regulates p53 via the RPL11-MDM2 pathway and promotes tumorigenesis. EMBO Rep. 18: 123-137, 2017. 6. Sugimoto N, Maehara K, Yoshida K, Yasukouchi S, Osano S, Watanabe S, Aizawa M, Yugawa T, Kiyono T, Kurumizaka H, Ohkawa Y, Fujita M. Cdt1-binding protein GRWD1 is a novel histone-binding protein that facilitates MCM loading through its infl uence on chromatin architecture. Nucleic Acids Res. 43: 5898-5911, 2015.7. Nishimoto N, Watanabe M, Watanabe S, Sugimoto N, Yugawa T, Ikura T, Koiwai O, Kiyono T, Fujita M. Heterocomplex formation by Arp4 and β-actin is involved in the integrity of the Brg1 chromatin remodeling complex. J. Cell Sci. 125: 3870-3882, 2012. (Selected for “In This Issue” and “Cover Page”) 我々の研究室では“若い力”の参画を待っています。あなたも、生命の謎を解く知的興奮とヘルスサイエンスへの寄与を直に感じ取りに来て下さい。研究内容をわかりやすく説明したホームページも参照して下さい。分野連絡先分野連絡先ORC, CDC6, Cdt1, MCM, and related factors. 2. Molecular mechanisms for SLX4-mediated cellular responses to replication stress.3. Relationship between chromatin regulations and regulations of replication initiation and replication stress response.4. Development of MCM8-9 inhibitors as novel anti-neoplastic agents. 【代表論文】1. Higa M, Matsuda J, Fujii J, Sugimoto N, Yoshida K, Fujita M. TRF2-mediated ORC recruitment underlies telomere stability upon DNA replication stress. Nucleic Acids Res. 49: 12234-12251, 2021.藤田 雅俊（Masatoshi Fujita）TEL/FAX：092-642-6635E-mail：mfujita@phar.kyushu-u.ac.jpURL：http://tansaku.phar.kyushu-u.ac.jp/saito/top.html教授 藤田 雅俊Prof. Fujita助教 勝木 陽子Assistant Prof. Katsuki助教 白石 都Assistant Prof. Shiraishi助教 野口 泰徳Assistant Prof. Noguchi医薬細胞生化学分野
元のページ ../index.html#22