臨床薬学部門Department of Drug DiscoveryStructural Biology 当分野は2022年に新設されました。主に２つのグループ、クライオ電子顕微鏡による生体高分子の構造解析を担うグループ（眞栁）と創薬スクリーニング研究を基軸として、既承認薬の適応拡大（育薬エコファーマ）と地球環境にやさしい薬の合成（グリーンケミストリー）を融合させた「グリーンファルマ研究」を推進するグループ（山下）から構成されます。１．クライオ電子顕微鏡 近年、クライオ電子顕微鏡は急速に発展し、蛋白質やDNA、RNA等から構成される超分子複合体の構造を原子レベルで明らかにできるようになりました。私達は、DNAの複製・修復、転写、翻訳に関わる超分子複合体の構造を解析し、その機能及び制御の機構等を研究しています。これらの複合体は非常に柔軟な構造を持つものも多く、結晶構造解析等の従来の手法では解析が困難であり、クライオ電子顕微鏡の良いターゲットです。私達は薬学研究院グリーンファルマ構造解析センターに2022年に導入された２台の最先端クライオ電子顕微鏡装置を最大限に活用して、これら複合体の構造解析や、解析手法の高度化の研究に取り組んでいます。また、グリーンファルマ研究所と連携して、例えば得られたヒット化合物と疾患ターゲット蛋白質の複合体の構造解析による薬物の作用機構の解明等、創薬研究の推進を目指しています。２．痛みおよびかゆみ治療薬探索およびグリーンファルマ研究の推進近年、製薬企業だけでなく大学においても化合物ライブラリーおよびハイスループットスクリーニング機器が整備されたことで、アカデミアが確立してきた技術基盤と網羅的なスクリーニング法を融合させることが可能となっています。そこで、中でも精力的に進めている痛みおよびかゆみ研究の成果をもとに、既承認医薬品、非天然ペプチド、薬用資源などを活用して新規の病態関連因子に対するヒット化合物もしくはその最適化化合物の探索を進めています。そして疾患モデルへの効果を明らかにすることで、最先端の研究をいち早く治療薬につなげることを目指しています。講 師 眞栁 浩太［博士（理学）］Lecturer Kouta Mayanagi, Ph. D.講 師 山下 智大［博士（薬学）］Lecturer Tomohiro Yamashita, Ph. D.分野連絡先分野連絡先[Research]The department of drug discovery structural biology was newly established in 2022 and consists of two groups: the cryo-EM group and high-throughput screening group. The main targets of cryo-EM group are macromolecular assemblies involved in transcription, translation, DNA replication, and DNA repair. We utilize two latest cryo-EMs (CRYO ARM300II & CRYO ARM200) installed in Structural drug discovery center via Green-Pharma in 2022, for the structural analysis of these complexes. Using Green Pharma Research Institute's multi-specimen screening facilities, we search for hit compounds to alleviate pain or itch. Above all, we will pursue initiatives based on the new strategy for drug discovery called Green Pharma. 【代表論文】1. Oki K, Yamagami T, Nagata M, Mayanagi K, Shirai T, Adachi N, Numata T, Ishino S, Ishino Y, DNA polymerase D temporarily connects primase to the CMG-like helicase before interacting with proliferating cell nuclear antigen. Nucleic Acids. Res. 49(8): 4599-4612 (2021).2. Mayanagi K, Oki K, Miyazaki N, Ishino S, Yamagami T, Morikawa K, Iwasaki K, Kohda D, Shirai T, Ishino Y, Two conformations of DNA polymerase D-PCNA-DNA, an archaeal replisome complex, revealed by cryo-electron microscopy. BMC Biol. 18(1):152 (2020).3. Mayanagi K, Saikusa K, Miyazaki N, Akashi S, Iwasaki K, Nishimura Y, Morikawa K, Tsunaka Y. Structural visualization of key steps in nucleosome reorganization by human FACT. Scientific Reports 9(1): 10183 (2019).4. Mayanagi K, Kiyonari S, Nishida H, Saito M, Kohda D, Ishino Y, Shirai T, Morikawa K, Architecture of the DNA polymerase B-proliferating cell nuclear antigen (PCNA)-DNA ternary complex. PNAS, 108, 1845-1849 (2011). 5. Mayanagi K, Kiyonari S, Saito M, Shirai T, Ishino Y, Morikawa K, Mechanism of replication machinery assembly as revealed by the DNA ligase-PCNA-DNA complex architecture. PNAS, 106, 4647-4652 (2009).6. Murayama Y, Kurokawa Y, Mayanagi K, Iwasaki H, Formation and branch migration of Holliday junctions mediated by eukaryotic recombinases. Nature 451,1018-1021, (2008).7. Ono T, Yamashita T, Kano R, Inoue M, Okada S, Kano K, Koizumi S, Iwabuchi K, Hirabayashi Y, Matsuo I, Nakashima Y, Kamiguchi H, Kohro Y, Tsuda M, GPR55 contributes to neutrophil recruitment and mechanical pain induction after spinal cord compression in mice, Brain, behavior, and immunity 110, 276-287 (2023) 8. Yamashita T, Kamikaseda S, Tanaka A, Tozaki-Saitoh H, Caaveiro JMM., Inoue K, Tsuda M, New Inhibitory Effects of Cilnidipine on Microglial P2X7 Receptors and IL-1β Release: An Involvement in its Alleviating Effect on Neuropathic Pain. Cells 10 (2021)9. Yamamoto S, Yamashita T, Ito M, Caaveiro JMM, Egashira N, Tozaki-Saitoh H, Tsuda M, New pharmacological effect of fulvestrant to prevent oxaliplatin-induced neurodegeneration and mechanical allodynia in rats. International Journal of Cancer 145, 2107-2113 (2019)10. Yamashita T, Tsuda M, Tozaki-Saitoh H, Inoue K, [Green Pharma: A New Strategy for Drug Discovery in Academia by Targeting Glial Cells and ATP Receptors]. Yakugaku Zasshi 138, 1027-1031 (2018)眞栁 浩太 (Kouta Mayanagi)眞栁 浩太 (Kouta Mayanagi)TEL: 092-642-6636E-mail: maya@phar.kyushu-u.ac.jp山下 智大(Tomohiro Yamashita)TEL: 092-642-6583E-mail: yamashita@phar.kyushu-u.ac.jp講 師 眞栁 浩太Lecturer Mayanagi講 師 山下 智大Lecturer Yamashita24創薬構造解析学分野
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