臨床薬学部門＜協力講座＞Clinical Pharmacology & Biopharmaceutics25 当分野は九州大学病院薬剤部の協力講座です。馬出地区の病院薬剤部は100名超の大所帯です。私たちは、医療現場における諸問題の解決や薬物による有害反応のメカニズム解明を通じて、医薬品の適正使用法確立を目指しています。研究成果は、良質な薬物治療の実践に貢献することを念頭に、学会や論文等での公表に留まらず、薬剤師を含む医療スタッフにも積極的にフィードバックされます。 当分野で取り組んでいる研究内容について以下に簡単に紹介します。 １. 薬効・毒性のバイオマーカー探索と臨床応用 腎臓には血液を濾過して、その濾液からの必須物質の再吸収や不要物質の尿中排泄、尿の濃縮など様々な役割を担っています。我々はラットやヒトの腎組織を用いた網羅的な遺伝子発現解析から、新しい薬物性腎障害の分子生物学的指標（バイオマーカー）として期待される分子をいくつか同定しました。現在、診療各科との共同研究により、見出された分子の臨床的有用性の解明を行っています。 ２. 薬物毒性の発現機序解明と対策法確立 薬物性腎障害は、診断や治療のために使用される医薬品により生じる急性腎障害（AKI）です。当分野では、発現頻度の高い抗がん薬や抗菌薬等に着目し、培養細胞や実験動物を用いたAKI評価モデルにより、AKI発現機序解明や有効な予防策確立を目指しています。 いくつかの抗がん薬は、副作用として末梢神経障害を引き起こしますが、有効な対策法は未確立です。当分野では、抗がん薬誘発末梢神経障害評価モデルラットを作製し、発現機序解明や対策法確立に関する研究を行っています。これまでに、オキサリプラチンやパクリタキセルによりラットに引き起こされる末梢神経障害に対して、鎮痛薬のノイロトロピンが保護効果を示すことを見出しました。 ３. PGxと個別化投与設計法の確立 カルシニューリン阻害薬、mTOR阻害薬、代謝拮抗薬等様々な作用機序を有する薬物が臓器移植後の拒絶反応抑制薬、自己免疫性疾患の治療薬として用いられています。私たちは、一般的な臨床情報だけでなくファーマコゲノミクス（PGx）情報も組み込んだ個別化免疫抑制療法の確立を目指し研究を進めています。 ４. 薬物治療における変動要因の解明 諸臓器における生体膜透過過程は、医薬品の体内動態を制御する重要なメカニズムとされています。当分野ではイオン性薬物などを能動的に輸送する膜蛋白（薬物トランスポーター）の生理機能に着目して、薬物間相互作用や副作用発現における薬物トランスポーターの役割を明らかにし、発現調節を含めた対策の確立を目指しています。 5. 母集団薬物動態/薬効動態解析による医薬品適正化使用 臨床や臨床試験で得られる薬物血中濃度、検査値、効果や副作用を評価するバイオマーカーを用い、母集団動態薬物動態/薬効動態解析(NONMEMなど)を行うことで、集団での薬物動態の把握、効果や副作用の予測が可能となります。さらに、モデルを組み込んだMBMA(model based meta analysis)へ展開することで、望ましい併用薬の選定などに時間の要因を取り込んだ解析が可能となります。多くの薬物に応用することで、適正使用の確立を進めています。教 授 家入 一郎［薬学博士］Professor Ichiro Ieiri, Ph.D.准教授 廣田 豪［博士（薬学）］Associate Professor Takeshi Hirota, Ph. D.分野連絡先分野連絡先[Research] The theme of the research stems mainly from a number of problems in clinical situations such as adverse reactions of drugs. The following preclinical and clinical studies are now in progress:1. Urinary biomarkers of drug-induced AKI2. Drug-induced AKI and peripheral neuropathy3. Personalized immunosuppressive therapy4. PK/PD/PGx and drug transporters5. PPK/PD (e.g., MBMA) studies. 【代表論文】1 Hirota et al., Clinical pharmacokinetics of anaplastic lymphoma kinase inhibitors in non-small-cell lung cancer. Clin Pharmacokinet, 58 (4): 403-420 (2019).2 Inoue et al., Effi cacy of DPP-4 inhibitors, GLP-1 analogues, and SGLT2 inhibitors as add-ons to metformin monotherapy in T2DM patients: a Model-Based Meta-Analysis. Br J Clin Pharmacol, 85 (2): 393-402 (2019).3 Fujita et al., Identifi cation of drug transporters contributing to oxaliplatin-induced peripheral neuropathy. J Neurochem, 148 (3): 373-385 (2019).4 Kashihara et al., Effects of magnesium oxide on pharmacokinetics of L-dopa/carbidopa and assessment of pharmacodynamic changes by a Model-Based Simulation. Eur J Clin Pharmacol, 75 (3): 351-361 (2019). 5 Lee et al., Microdosing clinical study to clarify pharmacokinetic and pharmacogenetic characteristics of atorvastatin in Japanese hypercholesterolemic patients. Drug Metab Pharmacokinet, 34 (6): 387-395 (2019).6 Zhang et al., Donor CYP3A5 gene polymorphism alone cannot predict tacrolimus intrarenal concentration in renal transplant recipients. Int J Mol Sci, 21 (8): 2976 (2020).7 Shigematsu et al., Neuroprotective eff ect of alogliptin on oxaliplatin-induced peripheral neuropathy in vivo and in vitro. Sci Rep, 10 (1): 6734 (2020).8 Zhang et al., Recent topics on the mechanisms of immunosuppressive therapy-related neurotoxicities. Int J Mol Sci, 20 (13): 3210 (2019).9 Yamamoto et al., New pharmacological effect of fulvestrant to prevent oxaliplatin-induced neurodegeneration and mechanical allodynia in rats. Int J Cancer, 145 (8): 2107-2113 (2019).10 Nakamura et al., Influence of POR*28 polymorphisms on CYP3A5*3-associated variations in tacrolimus blood levels at an early stage after liver tansplantation. Int J Mol Sci, 21 (7): 2287 (2020).11 Kurata et al., Differences in theophylline clearance between patients with chronic hepatitis and those with liver cirrhosis. Ther Drug Monit, 42(6):829-834 (2020).12 Ishida et al., Risk factors for gemcitabine-induced vascular pain in patients with pancreatic cancer. Ann Pharmacother, 55(6):738-744 (2021).13 Takechi et al., Eff ect of Genetic Polymorphisms of Human SLC22A3 in the 5'-fl anking Region on OCT3 Expression and Sebum Levels in Human Skin. J Dermatol Sci, 101(1):4-13 (2021).14 Shigematsu et al., The mTOR inhibitor everolimus attenuates tacrolimus-induced renal interstitial fi brosis in rats. Life Sci. 2022 Jan 1;288:120150.15 Araki et al., A semimechanistic population pharmacokinetic and pharmacodynamic model incorporating autoinduction for the dose justification of TAS-114. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 11(5):604-615 (2022).16 Kurata et al., Eff ect of liver cirrhosis on theophylline trough concentrations: A comparative analysis of organ impairment using Child-Pugh and MELD scores, Br J Clin Pharmacol, 88 (8):3819-3828 (2022).家入 一郎 （Ichiro Ieiri）家入 一郎 （Ichiro Ieiri）TEL: 092-642-5918FAX: 092-642-5937E-mail: ieiri@phar.kyushu-u.ac.jp教 授 家入 一郎Prof. Ieiri准教授廣田 豪Associate Prof. Hirota臨床薬物治療学分野
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