図3. a) フェロトーシスの起点の可視化と、b) 細胞間でフェロトーシス感受性差✓検出・構造解析・可視化創薬科学部門✓5W1H図1：化合物Xは、失明の原因である網膜障害の発症を顕著に抑制！図2：a) 脂質ラジカル構造のデータベース化。b) 酸化脂質の疾患動物における可視化フォーワード的アプローチリバース的アプローチ 脂質は、エネルギー産生やシグナル伝達など多くの生理機能を有します。一方で、アラキドン酸などの不飽和脂肪酸は活性酸素などにより容易に酸化され酸化脂質を生じます。近年、これら酸化脂質が様々な疾患や炎症反応、細胞死に関与することが報告され始めました。例えば、過酸化物が新しい細胞死フェロトーシスに、また酸化代謝産物であるエポキシ化ω3脂肪酸がアレルギーに、さらに脂質酸化代謝産物であるアルデヒド体が蛋白質と複合体を形成し血管新生に、などです。また、多くの疾患、例えば、失明の原因である加齢黄斑変性疾患に酸化脂質が関与することも報告されています。このように、酸化脂質が炎症反応や疾患発症・進展に密接に関与することが報告されつつありますが、これまでにないターゲット分子であるために、適切な検出技術、あるいは解析手法などが制限されていました。 そこで、本研究室では、酸化脂質と疾患との関わりを明確にし、創薬研究を目指し、以下、3点を研究項目として、日々実験を進めています。 1）酸化脂質をターゲットとした創薬基盤研究 我々は、創薬基盤研究のために新たに化合物スクリーニング系を構築し（特許取得済）、既承認薬や薬用植物などから創薬候補化合物の探索に成功しました。現在、様々な疾患モデルに適用しその効果を評価しています。例えば、網膜障害、血管性認知症、肺がん、NASH、などです。 2）酸化脂質代謝産物の検出・構造解析・可視化 我々は酸化脂質の生成における連鎖反応中間体である脂質ラジカルの検出・構造解析、並びに代謝物である過酸化物などの検出・構造解析手法を開発し、数百種類（うち新規物質数百種類含）の化合物の解析に成功しました。またその質量イメージングにも成功しています。現在、上記疾患モデルや臨床サンプルでの検討を開始しました。 3） 酸化脂質が疾患発症にどのように関わっているかメカニズ では、酸化脂質は炎症や細胞死にどのように関わっているのでしょうか？例えば、我々は、新規細胞死フェロトーシスの産生部Department of Molecular Pathobiologyム研究分野連絡先分野連絡先山田 健一 (Ken-ichi Yamada)山田 健一 (Ken-ichi Yamada)Tel : 092-642-6624FAX : 092-642-6626E-mail : kenyamada@phar.kyushu-u.ac.jpURL : http://bukka.phar.kyushu-u.ac.jp教 授 山田 健一［博士（薬学）］Professor Ken-ichi Yamada, Ph. D.助 教 森本 和志［博士（薬学）］Assistant Professor Kazushi Morimoto, Ph. D.助 教 Mirnthorn Jutanom[博士（農学）］Assistant Professor Mirnthorn Jutanom, Ph.D.位の可視化、そして細胞死メカニズムの解析を進め、あるターゲット分子を新たに見出しています。 私達は、これら酸化脂質をターゲットとし、特に加齢性疾患との関わりを明確にすること、そして創薬基盤研究・バイオマーカー探索という新たな観点からの研究を通して、人々の健康維持に貢献することを目指しています。[Research]Lipids and their metabolites are easily oxidized in chain reactions initiated by lipid radicals, forming lipid peroxidation products including the electrophiles 4-hydroxynonenal and malondialdehyde. These products can bind cellular macromolecules, causing inflammation, apoptosis and other damage. Methods to detect and neutralize the initiating radicals/oxidized lipids would provide insights into disease mechanisms and new therapeutic approaches. In our laboratory, several research projects are in progress: 1. Drug discovery research targeting oxidized lipids2. Detection, structural analysis, and visualization of oxidized lipids3. Mechanism of how oxidized lipids are involved in disease development 【代表論文】1. Udo T, Matsuoka Y, Takahashi M, Izumi Y, Saito K, Tazoe K, Tanaka M, Naka H, Bamba T, Yamada KI, Structural Analysis of Intracellular Lipid Radicals by LC/MS/MS Using a BODIPY-Based Profluorescent Nitroxide Probe, Anal. Chem, 95,10, 4585-4591, 20232. Abe K, Ikeda M, Ide T, Tadokoro T, Miyamoto HD, Furusawa S, Tsutsui Y, Miyake R, Ishimaru K, Watanabe M, Matsushima S, Koumura T, Yamada KI, Imai H, Tsutsui H, Doxorubicin causes ferroptosis and cardiotoxicity by intercalating into mitochondrial DNA and disrupting Alas1-dependent heme synthesis, Sci Signal, 15(758):eabn8017,20223. Mishima E, Ito J, Wu Z, Nakamura T, Wahida A, Doll S, Tonnus W, Nepachalovich P, Eggenhofer E, Aldrovandi M, Henkelmann B, Yamada KI, Wanninger J, Zilka O, Sato E, Feederle R, Hass D, Maida A, Mourão AASD, Linkermann A, Geissler EK, Nakagawa K, Abe T, Fedorova M, Proneth B, Pratt DA, Conrad M. A non-canonical vitamin K cycle is a potent ferroptosis suppressor. Nature. 608(7924):778-783,20224. Miyamoto DH, Ikeda M, Ide T, Tadokoro T, Furusawa S, Abe K, Ishimaru K, Enzan N, Sada M, Yamamoto T, Matsushima S, Koumura T, Yamada K, Imai H, Tsutsui H. Iron overload via heme degradation in the endoplasmic reticulum triggers ferroptosis in myocardial ischemia-reperfusion injury. JACC Basic Transl Sci. 27,7(8),800-819,20225. Matsuoka Y, Takahashi M, Sugiura Y, Izumi Y, Nishiyama K, Nishida M, Suematsu M, Bamba T, Yamada KI, Structural library and visualization of endogenously oxidized phosphatidylcholines using mass spectrometry-based techniques, Nat Commun. 12, 6339, 20216. Matsuoka Y, Izumi Y, Takahashi M, Bamba T, Yamada KI, Method for Structural Determination of Lipid-Derived Radicals, Anal Chem. 10.1021/acs.analchem.0c00053, 2020.7. Yamada K, Mito F, Matsuoka Y, Ide S, Shikimachi K, Fujiki A, Kusakabe D, Ishida Y, Enoki M, Tada A, Ariyoshi M, Yamasaki T, Yamato M. Fluorescence probes to detect lipid-derived radicals. Nat Chem Biol. 12:608-613, 2016.教 授 山田 健一Prof. Yamada助 教 森本 和志Assistant Prof. Morimoto助教 Mirnthorn JutanomAssistant Prof. Mirnthorn26Research Strategy!ターゲット分子✓創薬基盤研究メカニズム酸化脂質（脂質）加齢性疾患代謝物分子病態解析学分野
元のページ ../index.html#27