創薬科学部門Medicinal Chemistry & Chemical Biology１.コバレントドラッグ創薬２. 代謝可視化蛍光プローブの開発[Research]1) Development of Covalent Drugs29 私たちの研究室では、タンパク質などの様々な生体分子の機能を解析あるいは制御するための新しい分子を自らデザインし、有機化学をはじめとするケミストリーの力を利用して“分子の機能”をクリエイトすることで生命現象を解明するケミカルバイオロジー研究および創薬化学研究を行っています。私たちは、１）コバレントドラッグ創薬研究、２）代謝可視化用蛍光プローブ開発の２つプロジェクトを柱として、新しい生命現象の発見を通じて薬学の発展に貢献できるチャレンジングな研究を進めています。 通常の薬剤は、標的となるタンパク質などの生体分子に対して可逆的な相互作用により結合し薬効を発揮しますが、私たちは、タンパク質の機能を共有結合形成により不可逆的に阻害するコバレントドラッグの開発を行っています。コバレントドラッグは強く持続する薬理活性を発揮する反面、他のタンパク質との非特異反応により副作用が生じる問題があるため、これまで開発が遅れてきました。私たちは有機化学の知識を活かして、コバレントドラッグに適した新しいタンパク質の有機化学を開拓しており、これまでにガン細胞で標的タンパク質と特異的に反応可能な新しいコバレントドラッグを報告してきました1), 2)。今後もコバレントドラッグ開発のための創薬有機化学を発展させることで、ガンや感染症を標的とした安全性の高い新しいコバレントドラッグの創製を目指しています。 細胞内の様々な生体分子の機能を解析するためには、標的となる生体分子を感度よく検知し、その存在を光シグナルとして可視化する機能性蛍光プローブの開発が重要です。私たちの研究室では、これまで新しいセンシングメカニズムに基づく様々な蛍光プローブを作成し硫化水素やヒスタミンなどを生細胞で検出することに成功してきました3）。さらに我々は、細胞代謝を生きた細胞内で検出可能な蛍光プローブを新しく開発しています。4）細胞内には様々な代謝経路が存在し、生命活動の維持だけでなく疾病にも深く関与しています。しかし、これまで生細胞で代謝経路の活性化をイメージング可能な蛍光プローブは開発されていません。我々は代謝活性を可視化できる新しい蛍光プローブを開発することで、疾病メカニズムの解明や代謝を標的とした新しい薬剤探索に挑戦しています。4）教 授 王子田彰夫［博士（薬学）］Professor Akio Ojida, Ph. D.助 教 内之宮祥平［博士（工学）］Assistant Professor Shohei Uchinomiya, Ph. D.分野連絡先分野連絡先2. Bicyclobutane Carboxylic Amide as a Cysteine-Directed Strained Electrophile for Selective Targeting of Proteins, Keisuke Tokunaga, Mami Sato, Keiko Kuwata, Chizuru Miura, Hirokazu Fuchida, Naoya Matsunaga, Satoru Koyanagi, Shigehiro Ohdo, Naoya Shindo, Akio Ojida J. Am. Chem. Soc., 142, 18522-18531 (2020).3. Fluorescence Detection of Mitochondrial Fatty Acid Beta Oxidation Activity in Living Cells, Shohei Uchinomiya, Naoya Matsunaga, Koichiro Kamoda, Ryosuke Kawagoe, Shigehiro Ohdo, Akio Ojida Chemical Communications, 56, 3023-3026 (2020).4. Selective and Reversible Modification of Kinase Cysteines with Chlorofl uoroacetamides, Naoya Shindo, Hirokazu Fuchida, Mami Sato, Akio Ojida, et al. Nature Chemical Biology, 5, 250–258 (2019). Covalent drug can be found its advantage in strong and activity and prolonged duration of action. However, development of covalent drugs with sufficient reactivity for target protein while minimizing off-target reaction is not an easy task. We are trying to develop the target-specific covalent drugs, based on the exploiting of organic reactions that can effectively work in biological systems. 1), 2) Our research projects would be able to contribute to establish new field of "medicinal organic chemistry", which should be useful to create ideal targeted covalent inhibitors (TCI) with low toxicity for the treatment of various diseases, including cancer and infectious diseases.2) Development of Fluorescent Probes Development of fluorescent probes capable of sensitive and selective detection of biological molecules is a challenging issue in biological analyses. We have reported small molecular-type fluorescent probes for various biological molecules and events, such as H2S (hydrogen sulfide) and histamine. 3) Recently, we are focusing on the development of novel fluorescent probe that can detect metabolic activity in living cells.4) Development of such kind of probes has not been acheved so far, and thus remains as a challenging task in the field of fluorescence imaging. We envision that our metabolism probes would be useful for understanding of disease mechanism and drug discovery. 【代表論文】1. Selective covalent targeting of SARS-CoV-2 main protease by enantiopure chlorofluoroacetamide, Daiki Yamane, Satsuki Onitsuka, Suyong Re, Hikaru Isogai, Rui Hamada, Tadanari Hiramoto, Eiji Kawanishi, Kenji Mizuguchi, Naoya Shindo, Akio Ojida Chemical Science, 13, 3027-3034 (2022).王子田 彰夫（Ojida Akio）王子田 彰夫（Ojida Akio）TEL ：092-642-6596FAX ：092-642-6601E-mail：ojida@phar.kyushu-u.ac.jpURL ：http://bunseki.phar.kyushu-u.ac.jp/教 授 王子田彰夫Prof. Ojida助 教 内之宮祥平Assistant Prof. Uchinomiya創薬ケミカルバイオロジー分野
元のページ ../index.html#30